20.06.2014

Ipriflavone en methoxivone, de vergeten anabole supplementen uit Oost-Europa

Methoxivone
Gisteren schreven we over een - niet honderd procent overtuigende - in vitro-studie, waarin een bodybuildingsupplement met het synthetische methoxivone [structuurformule hiernaast] een sterke oestrogene werking had. Vrijwel onmiddellijk nadat het stukje op web verscheen, hebben tientallen lezers mails gestuurd met vragen en op- en aanmerkingen.

Voor hen hebben we het onderstaande stuk opgeduikeld uit onze archieven. Het is geschreven door Ergogenics' founding fathers Aede de Groot en Willem Koert, en verscheen in 2007 in de januari/februari-editie Sport & Fitness. Het vertelt wat voor stof methoxivone precies is, en waarom we onze twijfels hebben over de studie waarover we gisteren schreven.


Ipriflavone en methoxivone, de vergeten anabole supplementen uit Oost-Europa


Om de waarheid te zeggen, wij hechtten tot voor voor kort weinig waarde aan supplementen als ipriflavone en zijn broertje methoxivone. Supplementenbedrijven vertelden prachtige verhalen over de anabole werking van methoxivone, maar als je wilde nagaan of die verhalen klopten, dan kwam je van een koude kermis thuis. Nergens kon je studies vinden die de wilde claims onderbouwden. Gebakken lucht, dachten we.

Sinds kort denken we daar, dankzij de wondere wereld van internet, anders over. Uitgevers van wetenschappelijke tijdschriften zijn bezig hun oude materiaal op het web te zetten. Daardoor komt er nu oud onderzoeksmateriaal beschikbaar dat enkele jaren geleden nergens was te vinden. En dan moet je ineens constateren dat de claims van de supplementenindustrie misschien wel wild waren, maar wel degelijk onderbouwing hadden.

Isoflavonen

Maar laten we bij het begin beginnen. Bij een grote groep stoffen die je in veel planten aantreft, en isoflavonen heten. Planten maken ze van het aminozuur fenylalanine en azijnzuur. Waarschijnlijk moet je isoflavonen zien als een biologisch wapen, waarmee planten proberen te voorkomen dat ze worden opgegeten door dieren. Veterinaire onderzoekers hebben al in de jaren vijftig ontdekt dat landbouwdieren onvruchtbaar kunnen worden als ze teveel isoflavonen uit planten binnenkrijgen, omdat de isoflavonen de werking van vrouwelijke hormonen imiteren.

De chemische oorlog tussen planten en dieren is al zo oud, dat dieren zich hebben kunnen aanpassen. Ze hebben geleerd hoe ze de isoflavonen kunnen afbreken, en misschien zelfs hoe ze diezelfde isoflavonen voor hun eigen voordeel kunnen gebruiken. Ondanks die aanpassing zijn isoflavonen in extreme hoeveelheden nog steeds ongezond. Maar in kleine hoeveelheden zorgen diezelfde isoflavonen er juist voor dat dieren gezonder en sterker worden.

Bij mensen vermindert soja-eiwit, een product dat veel van de isoflavonen genisteïne en daïdzeïne bevat, daarom de kans op hartaanvallen en prostaat- en borstkanker. In proeven met muizen vermindert soja-eiwit de spierafbraak na zware inspanning. Varkens zetten magerder vlees aan als ze een beetje soja-isoflavonen door hun voer krijgen.

Synthetische isoflavonen

De anabole effecten van isoflavonen zijn in Oost-Europa intensief onderzocht vanaf de jaren zestig tot de jaren tachtig. Dat onderzoek lijkt wel een beetje op het onderzoek naar anabole steroïden, waarin chemici zochten naar een synthetisch hormoon, dat wel de gewenste eigenschappen van testosteron had, maar niet de ongewenste. Chemici versleutelden daarom de chemische structuur van testosteron, in de hoop een wonder-anabool zonder bijwerkingen te vinden. In het isoflavonen-onderzoek deden Oost-Europese chemici hetzelfde, maar dan met genisteïne: het krachtigste isoflavon dat de onderzoekers in de natuur hebben gevonden. Door het genisteïne-molecuul te versleutelen hoopten ze stoffen te maken die meer anabole effecten had dan de natuurlijke isoflavonen, maar niet werkten als een vrouwelijk hormoon (= oestrogeen).

Ipriflavone

En die stoffen hebben ze gevonden. In de databanken voor patenten kun je de ontwikkeling stap voor stap volgen. De meeste patenten zijn van een gerespecteerd Hongaars farmaceutisch bedrijf, Chinoin, dat nog niet zo lang geleden fuseerde met Sanofi-Synthelabo. Bijna alles wat je in tijdschriften en op het web over synthetische isoflavonen kunt lezen komt uit Chinoins oude patenten.

Eén van de eerste stoffen die Chinoin patenteerde was 7-isopropoxy-isoflavone, de verbinding die later bekend is geworden als ipriflavone. Het Hongaarse patent dateert uit 1970, een later Amerikaans patent uit 1974. Het patent beschrijft een anabole toevoeging aan veevoer voor varkens, paarden, kippen en andere dieren. 7-Isopropoxy-Isoflavone, ontstaat bij wijze van spreken als je alle hydroxylgroepen van genisteïne afknipt en dan een isopropoxylgroep aan het zevende koolstofatoom vastplakt. Het nieuwe molecuul heeft geen oestrogene eigenschappen meer, maar werkt wel anabool.


Ipriflavone en methoxivone, de vergeten anabole supplementen uit Oost-Europa


Kippen en konijnen, die ipriflavone door hun voer krijgen, worden maar liefst twintig procent zwaarder dan proefdieren die geen ipriflavone krijgen. De toename komt vooral op het conto van het spierweefsel. Standaardproeven met ratten, die ook worden gebruikt om anabole steroïden uit te testen, laten zien dat ipriflavone geen vermannelijkende werking heeft, maar wel een anabole.

Ipriflavone heeft ook een stimulerende werking. Ratten die zes weken ipriflavone door hun voer krijgen, kunnen een half uur langer zwemmen dan ratten die gewoon voer krijgen.

De benodigde doseringen voor die effecten zijn tamelijk hoog. De ratten kregen elke dag dertig milligram per kilo lichaamsgewicht per dag. Hoe je het humane equivalent van die dosering berekent, lees je hier.

Werkingsmechanisme

Het patent rept met geen woord over hoe ipriflavone precies werkt. Er is echter een Belgisch patent uit 1960 waarin je een gedeeltelijke verklaring kunt vinden. Volgens dat patent versterken isoflavonen de werking van adrenaline. De isoflavonmoleculen zouden adrenaline beschermen tegen afbraak. Meer adrenaline betekent meer uithoudingsvermogen. Via de adrenerge receptoren zouden isoflavonen ook de spierafbraak kunnen afremmen, en een antikabole of pseudo-anabole werking kunnen hebben.

Het patent rept met geen woord over hoe ipriflavone precies werkt. Er is echter een Belgisch patent uit 1960 waarin je een gedeeltelijke verklaring kunt vinden. Volgens dat patent versterken isoflavonen de werking van adrenaline. De isoflavonmoleculen zouden adrenaline beschermen tegen afbraak. Meer adrenaline betekent meer uithoudingsvermogen. Via de adrenerge receptoren zouden isoflavonen ook de spierafbraak kunnen afremmen, en een antikabole of pseudo-anabole werking kunnen hebben.

Analogen van ipriflavone

Artsen hebben de stof met wisselend succes gebruikt tegen botontkalking, en wetenschappers in het Oostblok lieten zich door de verbinding inspireren tot nieuwe anabole stoffen. Hoewel waarschijnlijk maar een klein deel van die spieropbouwende synthetische isoflavonen in het Westen bekend is, moeten het er heel wat zijn. In een artikel, dat in oorspronkelijk in 1990 in het Russische vakblad Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal verscheen, telden we er tien. Tot 1990 is de ontwikkeling van spieropbouwende isoflavonen dus in ieder geval doorgegaan. De isoflavonen in dat artikel laten zich trouwens omschrijven als analogen van ipriflavone. De Russen testten ze uit op kippen, en constateerden dat de stoffen de groei van de dieren versnelden. Bijwerkingen traden volgens het artikel niet op.

Ook Chinoin, de bedenker van ipriflavone, ging door met het onderzoek. Een jaar nadat het bedrijf patent nam op ipriflavone als bestanddeel voor veevoer, nam ook het patent op het gebruik van ipriflavone als anabool voor mensen, samen met een stel varianten van ipriflavone, hoewel het patent niet suggereert dat die varianten beter zouden werken. In dat document beschrijft Chinoin proeven met ipriflavone op mensen. Weliswaar op verzwakte en vermagerde mensen, maar het waren wel degelijk mensen. Ze kwamen in 'some weeks' drie kilo aan, terwijl hun 'physical condition' verbeterde. De proefpersonen kregen drie maal daags een pil met 150 milligram ipriflavone.

7-Isobutoxy-Isoflavone

Als Chinoin nog meer varianten maakt van ipriflavone, ontdekt het bedrijf een stel verbindingen die eetlustremmend werken. De meestbelovende, zegt Chinoin, is 7-isobutoxy-isoflavone. Het molecuul van 7-isobutoxy-isoflavone lijkt sprekend op dat van ipriflavone. Alleen de groep die bij de nieuwe component aan het zevende koolstofatoom vastzit, is één koolstofatoom groter dan bij ipriflavone.


Ipriflavone en methoxivone, de vergeten anabole supplementen uit Oost-Europa


De nieuwe stof, zegt het patent, verhoogt het zuurstofgebruik en daarmee het calorieverbruik. 7-Isobutoxy-Isoflavone werkt doordat het de werking van adrenaline versterkt of imiteert, en een dosis van twee milligram per kilo lichaamsgewicht per dag laat ratten afvallen. In een maand raken de dieren tien procent van hun lichaamsgewicht kwijt. Het verloren gewicht is vooral vetweefsel. "Op diverse plekken worden de vetlagen zichtbaar dunner", schrijven de Hongaren. Ze vinden het merkwaardig dat "stoffen die zoveel lijken op stoffen die anabool werken, toch het verlies van vetweefsel in de hand werken".

De stof is nooit op de markt gekomen. Dat kwam waarschijnlijk omdat de chemici van Chinoin binnen enkele jaren nog een synthetisch isoflavon uitvonden. Die component overschaduwde alle andere verbindingen. Op papier, tenminste. Volgens Chinoins Amerikaanse patent uit 1979 is methoxivone zowel een afslankmiddel als een middel dat spieren opbouwt. Mooier kan bijna niet, zou je zeggen.

Methoxivone

Chemisch lijkt methoxivone sprekend op zijn voorganger ipriflavone. Zijn naam dankt methoxivone aan de methoxylgroep op de zevende plaats aan het isoflavonmolecuul, op de plaats waar bij ipriflavone een isopropoxylgroep zit. Tegelijkertijd zit er bij methoxivone op de vijfde plaats van het molecuul een methylgroep. De officiële wetenschappelijke naam voor methoxivone luidt dan ook 5-methyl-7-methoxy-isoflavone.


Ipriflavone en methoxivone, de vergeten anabole supplementen uit Oost-Europa


Met die 5-methylgroep wordt het verschil met natuurlijke isoflavonen groter. Er zijn geen natuurlijke isoflavonen met een 5-methylgroep bekend.

Chinoins patent beschrijft meer isoflavonen, die allemaal een methylgroep op koolstofatoom vijf hebben. Daarvan is methoxivone de meest effectieve. Op de tweede plaats komt 5-methyl-7-ethoxy-isoflavone. Zeg maar: ethoxivone.


Ipriflavone en methoxivone, de vergeten anabole supplementen uit Oost-Europa


In een proef waarin de Hongaren methoxivone, ethoxivone en ipriflavone vijf weken uittesten op jonge kuikens blijkt dat de groeibevorderende werking van methoxivone die van ipriflavone met een factor twee overtreft. Bij wat oudere kippen werkt methoxivone beter dan ethoxivone, en ethoxivone weer beter dan ipriflavone.

De reden dat methoxivone beter werkt dan ethoxivone heeft misschien te maken met de actieve stof waarin het lichaam beide verbindingen eerst moet omzetten. Die actieve stof heeft een spieropbouwende werking, niet methoxivone of zijn broertjes, aldus de chemici. Enzymen moeten eerst de groep die aan koolstofatoom zeven hangt lospeuteren en veranderen in een hydroxylgroep. Dat gaat gemakkelijker bij een methoxylgroep – zoals in methoxivone – dan bij een ethoxylgroep. Daarom heeft methoxivone meer effect op de spieropbouw dan ethoxivone of ipriflavone.

In 2004 verwierf de Amerikaanse supplementenmaker Biotest een patent dat op dat idee was gebaseerd. Het patent van Biotest, dat op naam staat van Bill Roberts, gaat over 5-methyl-7-alkylcarbonaat-isoflavonen. Die zouden, beweert het patent, nog makkelijker omzetten in de actieve component dan methoxivone. We hebben niet kunnen achterhalen of dat klopt. Een paar jaar voordat het patent was geregistreerd, verscheen Roberts’ compound al op de markt. Volgens het label zit er 7-hydroxy-5-methyl-3-phenylchomone propylcarbonate in het product. Dat is de wetenschappelijke naam voor een isoflavon met een propylcarbonaatester aan de 7-hydroxylgroep. We weten niet of dat product nu nog op de markt is.


Ipriflavone en methoxivone, de vergeten anabole supplementen uit Oost-Europa


Praktijkervaringen

Afgaande op de ervaringen op webfora voor bodybuilders werken synthetische isoflavonen bij mensen vooral als 'hardmakers'. Gebruikers rapporteren een verschuiving in de lichaamssamenstelling. De vetmassa vermindert een beetje, terwijl de spiermassa licht toeneemt. Ook de lichaamskracht neemt soms toe. Die ervaringen, de hardnekkigheid waarmee deze supplementen zich handhaven en uiteraard de patenten, maken duidelijk dat je anabole isoflavonen niet onmiddellijk moet afdoen als onzinpreparaten.

Wat overigens wel opvalt is dat er bijna nooit serieus onderzocht is wat methoxivone of zijn chemische familieleden doen bij bodybuilders of fitnessers. Misschien zijn deze supplementen met hun bijzondere geschiedenis gewoon aan de aandacht van de sportwetenschappers ontsnapt. Onbekend maakt onbemind. Maar misschien komt ook omdat er geen geld mee is te verdienen. In 1997 verliepen de patenten van Chinoin. Iedereen mag nu met deze stoffen doen wat hij wil. Een supplementenbedrijf dat aantoont dat methoxivone werkt, betaalt dus ook de marketing en de research van zijn concurrenten.

Er is nog een andere reden om isoflavonen als supplement serieus te nemen. Volgens de patenten zijn de synthetische isoflavonen niet schadelijk voor de lever, en hebben ze geen vermannelijkende en vervrouwelijkende eigenschappen. Ook in hoge doses, die ver boven de effectieve doseringen liggen, zijn ze niet giftig. Fabrikant Chinoin heeft de bijwerkingen van deze stoffen grondig onderzocht, ook al is dat alleen op proefdieren. Er zijn niet zo verschrikkelijk veel supplementen waarvan je dat kunt zeggen.

Bronnen:
Maturitas. 2006 Jun 20;54(3):270; Nutrition. 2002 Jun;18(6):490-5; Pharmaceutical Chemistry Journal Volume 24, Number 9 / September, 1990; US Patent 3,833,730 (Sept 3, 1974); US Patent 3,352,754 (Nov 14, 1967); US Patent 3,949,085 (Apr 6, 1976); US Patent 3,864,362 (Feb 4, 1975); US Patent 4,163,746 (Aug 7, 1979); US Patent 6,818,668 (Nov, 16, 2004).

Meer:
Methoxivone heeft krachtige oestrogene werking (19-6-2014)
Studie: bodybuilders hebben niets aan methoxivone, ecdysterone en CSP3 (29-5-2008)