Het Anabolenboek
Willem Koert
Aede de Groot
Wageningen, 15/6/2007
15. Prohormonen
Aede de Groot, Willem Koert
Hormonen zijn chemische boodschappers. Ze worden in het lichaam afgescheiden door klieren en ze geven hun boodschap elders in het lichaam af. Synthetische hormonen zoals anabole steroiden krijgen we in het lichaam als drug of medicijn doormiddel van een pil, zalf of injectie. Ze werken op dezelfde manier als een natuurlijk hormoon (zie hoofdstuk 8). Althans, dat is de bedoeling.
Prohormonen zijn synthetische chemische verbindingen die door enzymen in het lichaam omgezet worden in natuurlijke hormonen of in stoffen met een vergelijkbare hormonale werking. Over die prohormonen gaat dit hoofdstuk.
Als we ons beperken tot natuurlijke anabole steroiden, dan moeten enzymen in het lichaam prohormonen omzetten in testosteron. Als we kijken naar synthetische anabole steroiden dan moeten enzymen in het lichaam prohormonen omzetten in de overeenkomstige echte synthetische anabole steroiden zoals norboleton of nandrolon.
Op internet hebben we ook de namen prodrug en prosteroid gevonden voor steroiden die bedrijven als prohormoon te koop aanbieden. Vaak zijn die namen vergezeld van de aanduiding "wettelijk toegestaan" – in het Engels: legal.
Om met dat laatste te beginnen: de meeste "wettelijke toegestane" steroiden zijn in de VS misschien legaal, maar niet in Europa. In 2004 verbood de Amerikaanse regering een groot aantal prohormonen. Of ze in de VS nu legaal zijn of niet, op internet zijn nog steeds veel prohormonen verkrijgbaar. Bedrijven prijzen ze, terecht of onterecht, nog steeds aan met het predikaat "wettelijk toegestaan". Als je ze als Europeaan bestelt, kun je in de problemen komen en loop je de kans dat de douane je pakje in beslag neemt.
Een ander probleem is dat veel prohormonen misschien niet op de dopinglijst staan - een aantal andere staat daar trouwens wel - maar toch kunnen zorgen voor een positieve dopingtest. Enzymen zetten het prohormoon om in een echt anabool steroid - en dat staat wellicht wel op de lijst van verboden stoffen. Het prohormoon geeft na omzetting in het echte anabool ook alle verdere metabolieten daarvan. Dopingjagers vinden dan ook het echte anabool zelf of die metabolieten in de urine.
De aanduiding prosteroid is onzin. Het prohormoon zelf is al een steroid. Gebruikers van deze aanduiding zijn waarschijnlijk te veel gericht op het werkende anabole steroid, dat de enzymen uit het prosteroid moeten maken.
De term prodrug in plaats van prohormoon is wel te verdedigen. Chemici en farmaceuten beschouwen synthetische anabole steroiden als geneesmiddel of drug. Deze stoffen zijn in eerste instantie ook als geneesmiddel ontwikkeld. Hun voorlopers zou je daarom prodrugs kunnen noemen.
Wij zullen hier de term prodrug niet gebruiken voor voorlopers van synthetische anabole steroiden. We prefereren de term prohormoon. Prohormonen en de anabole steroiden die er uit ontstaan, zijn weliswaar van synthetische oorsprong, maar ze moeten uiteindelijk gaan werken als een hormoon.
We zullen in dit hoofdstuk eerst kijken naar prohormonen die enzymen in het lichaam omzetten in de natuurlijke hormonen testosteron en dihydrotestosteron of in DHEA en A-dion, de tussenproducten in de biosynthese van die beide hormonen. Daarna komen ook prohormonen voor synthetische anabole steroiden aan de orde.
Enzymen moeten de prohormonen voor testosteron in het lichaam omzetten in testosteron zelf. We kunnen deze prohormonen daarom plaatsen in het schema van de biosynthese van testosteron (Schema 1). De omkaderde verbindingen zijn als prohormoon op de markt gebracht. We zien dat vier van de vijf prohormonen inderdaad tussenproducten zijn in de biosynthese van testosteron. Alleen 4-androsteen-3b,17b-diol (4-AD) onderaan is geen tussenproduct in die biosynthese. Een 3b-dehydrogenase kan deze verbinding in testosteron omzetten. Daarom is 4-AD wel degelijk een prohormoon.
Schema 1
Alle prohormonen voor testosteron zijn in principe ook prohormonen voor dihydrotestosteron omdat het enzym 5a-reductase testosteron in dihydrotestosteron kan omzetten. Het omgekeerde is niet het geval. Prohormonen voor dihydrotestosteron worden niet omgezet in testosteron. Er zijn geen enzymen bekend die een D4-dubbele binding kunnen invoeren in een steroid. In prohormonen die alleen maar in dihydrotestosteron omgezet kunnen worden, moet het 5a-H-atoom al aanwezig zijn. C3- en C17-dehydrogenases kunnen, net als bij testosteron, de prohormonen in schema 2 in dihydrotestosteron omzetten. De omkaderde prohormonen zijn op de markt verschenen.
Het nut voor bodybuilders en fitnessers van prohormonen voor dihydrotestosteron is niet duidelijk. Dihydrotestosteron is het hormoon dat voor androgene effecten zorgt. Het heeft geen anabole eigenschappen.
Schema 2
Er is niet veel fantasie voor nodig om te bedenken dat de enzymen die prohormonen in testosteron omzetten, dat waarschijnlijk ook zullen doen bij prohormonen voor synthetische anabole steroiden die op testosteron lijken. We moeten dan in de eerste plaats denken aan 17a-methylsteroiden (methyltestosteron) en 19-nor-steroiden (nandrolon). In principe zijn er weinig beperkingen.
We kunnen dan denken aan:
- Het aanbrengen van een extra methylgroep. Extra methylgroepen zitten vaak aan C7, C1, C2 en
natuurlijk C17.
- Het aanbrengen van een extra ethylgroep. Die extra ethylgroep zit soms op C13 maar meestal
op C17. Dit laatste is het gevolg van de relatief gemakkelijke synthese van steroiden met een
ethylgroep op die plaats.
- Het aanbrengen van meerdere extra methyl- of ethylgroepen op combinaties van bovengenoemde
plaatsen.
- Het weglaten van de C19-methylgroep. We krijgen dan prohormonen voor nandrolon.
- Het weglaten van de C19-methylgroep samen met het aanbrengen van extra methyl- of ethylgroepen
op andere plaatsen in het molecuul.
Mogelijke enzymatische omzettingen van prohormonen naar het echte hormoon zijn:
- De omzetting van een a- of b-hydroxylgroep
op C3 door 3a-HSD of 3b-HSD-enzymen in de
gewenste C3-carbonylgroep.
- De omzetting van een D5(6) dubbele binding in combinatie met
de 3b-hydroxylgroep door
3b-HSD/D4,D5-isomerase
enzymen in de gewenste D4-C3-carbonylverbinding.
- De omzetting van een D5(6) dubbele binding in combinatie
met een C3-carbonylgroep door D4,D5-isomerase-enzymen
in de gewenste D4-C3-carbonylverbinding. Deze omzetting kan
waarschijnlijk ook plaatsvinden bij oraal ingenomen prohormonen door de inwerking van maagzuur.
- De omzetting van een D5(10) dubbele binding tussen de
A- en de B-ring naar een D4-C3 carbonylverbinding. Als er
op C3 een carbonylgroep zit, kan deze verschuiving van de dubbele binding ook hier plaatsvinden door
de inwerking van maagzuur. Deze mogelijkheid is alleen aanwezig in de 19-nor-steroiden.
Alleen daarin is er plaats voor een D5(10)-dubbele binding.
- De omzetting van een C17-carbonylgroep door 17b-HSD-enzymen in
de gewenste 17b-hydroxylgroep. Deze mogelijkheid bestaat niet voor de
17a-methylsteroiden. Daarin zijn geen bindingsmogelijkheden meer
aanwezig voor een carbonylgroep op C17.
We zien in de schema’s 1 en 2 dat veel van deze enzymatische omzettingen al zijn toegepast voor prohormonen van testosteron en dihydrotestosteron. Voor analogen van testosteron, zoals nandrolon en boldenon, zijn in principe dezelfde mogelijkheden beschikbaar.
In Figuur 1 zijn vijf mogelijke prohormonen van methyltestosteron bijeengezet. Methyl-4-AD is op de markt verschenen. We denken dat enzymen in het lichaam die afgebeelde prohormonen wel om zullen zetten in het links bovenaan weergegeven methyltestosteron zelf. Honderd procent zeker zijn we trouwens niet.
Figuur 1
We kunnen de extra methylgroep ook aanbrengen op C7, C11 of C2 en we kunnen ook twee extra methylgroepen aanbrengen, bijvoorbeeld op C17 en op C7, C11 of C2, of op C7 en C11, enzovoorts. De 11a- en 11b-methylsteroiden en de 11a,17b- en 11b,17a-dimethylsteroiden rechts boven en onder in figuur 2 zijn niet bekend in de literatuur.
Je kunt met de verbindingen uit figuur 2 hetzelfde doen als wat we in figuur 1 hebben gedaan met methyltestosteron. Combinatie van de mogelijkheden van figuren 1 en 2 levert dan dertig uiteraard wettelijk toegestane prohormonen op.
Figuur 2
De methylgroepen op C7, C11 en C2 zijn in figuur 2 alleen in de a-positie getekend maar ze kunnen ook in de b-positie zitten. Eenzelfde aantal varianten is ook denkbaar met een ethylgroep op C17 en/of op C13, eventueel nog in combinatie met methylgroepen. Veel maar niet alle steroiden van dit type kun je vinden in de literatuur en in patenten.
Het anabole steroid nandrolon (19-nor-testosteron) en zijn analogen zijn het einddoel van de metabole omzettingen van de 19-nor-prohormonen. De omkaderde 19-nor-prohormonen voor nandrolon in Schema 3 zijn op de markt gebracht.
Producenten en onderzoekers zijn slordig in het vermelden van de juiste plaats van de dubbele binding in nandrolonprohormonen. Ze geven de D4-dubbele binding wel juist aan, maar in nandrolon en in andere 19-nor-steroiden zijn er twee mogelijkheden voor een D5-dubbele binding. De dubbele binding kan tussen de A en de B ring zitten, dus op de D5(10)-plaats, of in de B ring, op de D5(6)-plaats. Om welke binding het gaat, vermelden fabrikanten en schrijvers van populaire artikelen meestal niet. [1]
De D5(10)-verbindingen zijn gemakkelijk te synthetiseren (zie verderop in Schema 4) en het zijn tussenproducten of analogen van steroiden in anticonceptiepillen. Daardoor zijn ze in ruime mate commercieel verkrijgbaar. Als de plaats van de dubbele binding in 19-norsteroiden niet duidelijk is aangegeven en er alleen maar staat dat het gaat om een 19-nor-5-androsteen, dan betreft het meestal de D5(10)-verbinding. In testosteronprohormonen (in androstenen) is dit probleem niet aanwezig omdat daar geen plaats is voor een D5(10)-dubbele binding. In een 5-androsteen kan de dubbele binding alleen maar op de D5(6)-plaats zitten.
De onduidelijkheid in de naamgeving van 5-een nandrolonprohormonen is voor gebruikers niet van belang. Beide prohormonen veranderen in nandrolon. Onderzoekers worden daarentegen wel geacht nauwkeurig aan te geven welk 19-nor-5-androsteen ze hebben onderzocht.
Enzymen kunnen de D5(10)-verbinding onder in schema 3 omzetten in de C3-carbonyl-verbinding en vervolgens in nandrolon [2][3][4]. De carbonylverbinding met de D5(10)-dubbele binding is ook een prohormoon (zie ook Schema 4). De D5(10)-3-on verbinding kan bij oraal gebruik, isomeriseren onder invloed van maagzuur naar de gewenste D4 verbinding [5][6].
Enzymen kunnen ook de D5(6)-verbindingen in schema 3 omzetten in nandrolon. De verbindingen boven in schema 3 zouden dus ook als prohormoon op de markt kunnen komen. Die D5(6)-verbindingen zijn echter lastig te synthetiseren. Voor de D5(6)-3-carbonylverbinding (5(6)-estreen-3,17-dion) geldt bovendien dat hij niet geschikt is als prohormoon. De verbinding is niet erg stabiel en zal misschien zelfs nog voor orale inname isomeriseren naar de 4-een-3-on verbinding (nandrolon) [6].
Schema 3
De effecten van 4-estreen-3,17-dion (224 mg) en 4-estreen-3,17-diol (120 mg) in getrainde mannen zijn onderzocht. Zij kregen 344 mg per dag van een combinatie van beide prohormonen, in de aangegeven verhouding gedurende acht weken. De onderzoekers konden geen verschil in kracht en lichaamsamenstelling vaststellen tussen de proefpersonen en een controlegroep [7].
Alle mogelijkheden voor prohormonen die in Schema 3 getoond zijn kunnen we in principe ook bedenken voor nandrolon-analogen. Dan kun je denken aan anabolen met een extra methylgroep op C7, C11, C2 of C17 of met een ethylgroep op C13 en/of C17 (zie Figuur 3). Ook alle combinaties van twee of meer methyl- of ethylgroepen zijn mogelijk. De omkaderde steroiden in Figuur 3 zijn op de markt verschenen, maar prohormonen voor deze verbindingen hebben we nog niet gezien. De andere steroiden in figuur 3 zijn wel bekend in de literatuur maar niet als anabool op de markt. De voornaamste beperking is dat bedrijven niet al die steroiden in grote hoeveelheden voor een redelijke prijs kunnen maken.
Figuur 3
Chemische syntheseroutes, vooral voor 19-nor-steroiden, kunnen zorgen voor goede en betaalbare mogelijkheden
voor de synthese van prohormonen. De verbinding met een aromatische ring A en een carbonylgroep op C17
in schema 4 is een veel gebruikte uitgangstof voor de synthese van 19-nor-steroiden. De carbonylgroep
kan reageren met organo-metaal reagentia waarmee chemici methyl- (CH3), of ethynylgroepen (C
Schema 4
Door reductie van de aromatische ring A van de verbindingen uit schema 4, via een Birch-reductie, ontstaan als eerste tussenproducten de enol-ethers. Chemici kunnen deze enol-ethers isoleren maar ook, door een behandeling met een zwak zuur, omzetten in de D5(10)-3-on verbindingen. Chemici kunnen deze tussenproducten isoleren, maar ze ook meteen verder omzetten naar de gewenste 4-een-3-on verbindingen, de actieve steroiden (zie Schema 5). Veel van dit soort syntheses zijn voor 19-nor-steroiden uitgevoerd. Ze staan in de oudere literatuur [8] [9] [10] [11] en in oude patenten [12] [13].
Schema 5
Maagzuur is een sterk zuur en kan de enol-ether en de D5(10)-3-on-verbinding omzetten in het werkende anabool zonder dat daarvoor een enzym nodig is. De tussenproducten hebben zelf slechts een geringe anabole activiteit [12], maar bedrijven kunnen ze wel als prohormoon op de markt brengen. Na orale inname doet het maagzuur zijn werk. We hebben ze nog niet op de markt gevonden. Dit soort prohormoon lijkt veel op de D5(10)-verbinding onder in schema 3.
Ook de uitgangstof met een ethylgroep op C13 (zie Schema 6 linksboven) is te koop. Op dezelfde manier als is aangegeven in de schema’s 4 en 5 kunnen daaruit de in schema 6 aangegeven anabole steroiden worden gesynthetiseerd. De aangegeven tussenproducten zijn ook hier potentiele prohormonen.
Schema 6
In de afgelopen jaren zijn een aantal prohormonen op de markt gebracht door supplementengoeroes als Patrick Arnold, Brock Strasser alias Bruce Kneller, Derek Cornelius, Bill Roberts en William Llewellyn. Ze hebben grote bekendheid verworven in bodybuilding- en fitnesskringen. Een paar ervan werden financieel een succes, maar enkele waren een ramp voor de gebruikers.
Je kunt uit de structuren van deze prohormonen (zie Schema 7) zien dat ze passen in de redeneertrant van dit hoofdstuk. Links en rechts in het schema zijn de prohormonen weergegeven en in het midden staan de anabole steroiden waarin enzymen ze om moeten zetten. 4-Androsteendiol heeft zelf ook anabole activiteit. Hetzelfde geldt waarschijnlijk voor bolandiol, want het is als anabool op de markt geweest. Toch hebben onderzoekers de anabole activiteit van bolandiol niet kunnen bevestigen. [3]
Voor de onderstaande prohormonen is vastgesteld dat de gewenste enzymatische omzetting in het echte anabool optreedt. De mate waarin is echter niet altijd duidelijk.
Schema 7
Onderzoek naar het metabolisme van steroiden is vooral gedaan door dopingjagers en door de farmaceutische industrie. De laatste moet niet alleen aantonen dat een geneesmiddel zo weinig mogelijk bijwerkingen heeft, maar moet dat ook doen voor alle metabolieten.
Het chemisch-analytische werk van dopingjagers is tegenwoordig niet alleen gericht op het verboden anabool zelf maar ook op metabolieten daarvan. [14] [15] [16] Met behulp van die metabolieten kunnen dopingjagers met meer zekerheid doping aantonen, soms ook als de sporters al geruime tijd zijn gestopt met het gebruik. [17]
Het zal duidelijk zijn dat er veel mogelijkheden zijn voor het bedenken van prohormonen. Het is niet vreemd dat geregeld nieuwe prohormonen, vaak als designersupplement, op de markt komen. Bedrijven adverteren het nieuwe prohormoon als wettelijk toegestaan en ze nemen aan dat de benodigde metabole omzettingen naar het echte anabool op zullen treden. Zij geven daarvoor zelden echt bewijs. De eventuele anabole werking en de bijwerkingen van het prohormoon zijn meestal nooit onderzocht. Alleen wetenschappelijk onderzoek kan hierover uitsluitsel geven. Producenten voeren dit onderzoek meestal niet uit en zetten het prohormoon gewoon in de markt.
De gebruiker is het proefkonijn. Of het haasje.
[1] Greene R.S., Natural Product Insider, 08/01/1999.
[2] Uralets V.P., Gillette P.A. Journal of Analytical Toxicology (2000) 24, 188-193.
[3] Tseng Y.L., Kuo F-H, Sun K-H Journal of Analytical Toxicology (2005) 29, 124-134.
[4] Baume M., Mahler N., Kamber M., Mangin P., en Saugy M. Scand. J. Med. Sci. Sports (2006) 16, 41-48.
[5] Ranjith H., Dhamaratne W., Kilgor J.L., Roitman E., Shackleton C. en Caspi E. Journal of the Chemical Society (1993) 1529-1535.
[6] Nes W.R., Loeser E., Kirdani R. en Marsh J Tetrajedron (1963) 19 299-307.
[7] Van Gammeren D., Falk D. en Antonio J. Nutrition (2002) 18, 734-737.
[8] Colton F.B., Nysted L.N., Riegel B., Raymond A.L. Journal of the American Chemical Society (1957) 79 1123-1127.
[9] Philips D.K., Wickham P.P., Potts G.O., Aaron A. Journal of the Chemical Society, Perkin transactions (1968) 11, 924-928.
[10] Baier H., Dürner G., Quinkert G. Helvetica Chimica Acta (1985) 68 1054-1068.
[11] Djerassi C. Steroids 1992 (57) 631-641.
[12] Colton F.B., United States patent nr 2.905.676.
[13] Clinton R.O. en Christinasen R.G. United States patent nr 3.076.826.
[14] Van Eenoo P., Delbeke F.T. J. of Steroid Biochem. and Mol. Biochem. (2006) 101, 161-178.
[15] Schanzer W., Thevis M. Chemie Unserer Zeit (2004) 38, 230-241.
[16] Thieme D., Anielski P., Grosse J., Sachs H., Mueller R.K. Analytica Chimica Acta (2003) 483, 299-306.
[17] Levesque J-F., Templeton E., Trimble L., Berthelette C., Chauret N. Analytical Chemistry (2005) 77, 3164-3172.
|
|