Het Anabolenboek

Willem Koert
Aede de Groot

Wageningen, 15/12/2007

20. Selectieve AndrogeenReceptor-Modulatoren (SARM's)

Aede de Groot, Willem Koert

Farmaceutische bedrijven werken aan de opvolgers van de anabole steroïden. Selectieve AndrogeenReceptor-Modulatoren, heten ze, of kortweg SARM's. In dit hoofdstuk leggen we uit wat SARM's zijn en hoe ver de ontwikkeling van de SARM's inmiddels is gevorderd.

De volledige algemene naam van anabole steroïden is eigenlijk androgene anabole steroïden (AAS). Wetenschappers gebruiken meestal de naam androgenen en laten het anabole deel weg. De reden daarvoor is dat de receptor waaraan de natuurlijke androgene anabole steroïden hechten androgeenreceptor heet. In Hoofdstuk 8 hebben we uitgelegd hoe die interactie tussen steroid en receptor in zijn werk gaat. Wij hebben steeds gesproken over anabole steroïden om duidelijk te maken waarover dit Anabolenboek gaat.

Er is maar ëën androgeenreceptor en die zit overal in ons lichaam, in botten en spieren, in de lever en in de huid, in de prostaat en in het centrale zenuwstelsel. Die receptor bewerkstelligt de effecten van testosteron, dihydrotestosteron en van synthetische anabole steroïden door signalen te geven aan de genen of aan andere celsystemen.

De Leydigcellen in de testes produceren negentig procent van de testosteron in het lichaam van een man, de bijnierschors en de lever produceren de overige tien procent. Testosteron zorgt voor de zaadproductie en de geslachtsdrift. Testosteron circuleert in het bloed en werkt in de spieren als anabool steroid. In de prostaat, de lever en de huid zet het enzym 5a-reductase testosteron om in dihydrotestosteron. Dihydrotestosteron zorgt voor de androgene effecten, zoals baardgroei, lichaamsbeharing, acne en op latere leeftijd voor kaalheid en vergroting van de prostaat. Aromatase zet een klein deel (0,2 procent) van het testosteron om in estradiol. Estradiol is essentieel voor de groei van botten en het speelt een rol in libido en de mentale vermogens. Er zijn twee estrogeenreceptoren waaraan estradiol moet hechten om effecten te hebben. Testosteron, dihydrotestosteron en estradiol zijn, in de voor hen passende hoeveelheden, nodig voor een normaal functionerend lichaam.

De farmaceutische industrie heeft de eigenschappen van androgene anabole steroïden uitgebreid onderzocht. Dat onderzoek mondde uit in medicijnen voor de behandeling van verkeerd functionerende geslachtsklieren waardoor geslachtskenmerken niet goed ontwikkelen, spierziekten, bloedarmoede, goedaardige prostaatvergroting en prostaatkanker. Voor vrouwen ontwikkelde de industrie anticonceptiemiddelen en medicijnen voor overgangsklachten, borstkanker en osteoperose.

Gedeeltelijk was die ontwikkeling van synthetische steroïden een succes. Steroidhormonen verhelpen veel klachten. Vooral langdurige behandelingen met hormonen gaan echter vaak gepaard met bijwerkingen. Die zijn bijvoorbeeld het gevolg van de geringe receptorselectiviteit of de soms hoge levertoxiciteit van veel synthetische steroidhormonen.

Anabole steroïden passen vaak ook wel een beetje in de andere steroidreceptoren, de estrogene, progestagene en corticosteroidreceptoren. We zien dan de bijwerkingen die deze niet-androgene receptor-ligandcomplexen doorgeven. Dat gebeurt vooral als er veel van het synthetische anabool aanwezig is, zoals in het lichaam van bodybuilders die hoge doseringen anabole steroïden gebruiken. Bekende bijverschijnselen van anabole steroïden in de bodybuilding zijn het vasthouden van vocht en gynecomastia.

Oudere mannen

Anabole steroïden zijn niet alleen in trek bij fitnessers, bodybuilders en andere krachtsporters. Ook oudere mannen gebruiken soms anabole steroïden. De afgifte van testosteron gaat achteruit met de jaren, de aanmaak van Seks Hormoon Bindend Globuline (SHBG) neemt toe. Beide factoren hebben een ongunstige invloed op de beschikbaarheid van testosteron voor de androgeenreceptor. Dat leidt soms tot een verminderde energie, een afname van de spierkracht, verminderende seksuele prestaties en depressie.

Testosteronsuppletie kan die ouderdomsverschijnselen tegengaan, maar er kleven nadelen aan. Artsen maken zich zorgen over de gevolgen van overstimulering van de prostaat en de ongunstig effecten van testosteron op hart en bloedvaten. Testosteron is bovendien niet oraal beschikbaar vanwege snelle metabole omzettingen. Je kunt een testosteronester injecteren of een gel met testosteron op je huid smeren. Daarnaast hebben chemici synthetische anabole steroïden om verouderingsverschijnselen te bestrijden. We hebben ze in de vorige hoofdstukken beschreven. Aan elk synthetisch steroid kleven echter wel nadelen.

Chemici, biochemici en farmaceuten zijn er maar gedeeltelijk in geslaagd de structuur van anabole steroïden zo aan te passen dat ze alleen ligand-androgeenreceptorcomplexen vormen en niet complexeren met de andere steroidreceptoren. Die ligand-androgeenreceptorcomplexen moeten eigenlijk alleen de gewenste anabole effecten doorgeven maar niet de vervelende androgene neveneffecten - en ook dat is maar ten dele gelukt. Wetenschappers en vooral de farmaceutische industrie zijn daarom gaan zoeken naar verbindingen met geheel andere structuren, die die gewenste selectiviteit hebben voor de androgeenreceptor maar zo min mogelijk androgene effecten hebben.

Die verbindingen zijn de zogenaamde Selectieve Androgeen Receptor Modulatoren of kortweg SARM's. De farmaceuten hopen dat die middelen de spiersterkte verbeteren, meer energie geven, voor een betere stemming zorgen en libido en seksuele potentie verbeteren, zonder nadelige effecten op prostaat, lever, hart en bloedvaten. Bij vrouwen moeten ze spierzwakte en osteoperose bestrijden zonder vermannelijkende bijwerkingen.

Mensen worden steeds ouder en willen graag langer genieten van een gezond lichaam. Ook bodybuilders en fitnessers kijken natuurlijk reikhalzend uit naar goede SARM's die zorgen voor een snelle spiergroei, maar geen bijwerkingen hebben. Er is een grote markt voor deze producten en de farmaceutische industrie werkt er hard aan. Er verschijnen regelmatig overzichtsartikelen over SARM's in wetenschappelijke tijdschriften. [1] [2]

Het is niet gemakkelijk om goede SARM's te vinden. Een goede SARM moet dezelfde interactie met de androgeenreceptor hebben als testosteron en verder eigenlijk niet veel doen.

SARM's moeten niet complexeren met de steroidreceptoren voor estrogenen, progestagenen en corticosteroïden. Ze moeten ook niet binden aan SHBG, zodat de SARM beschikbaar blijft voor de androgeenreceptor en de verbinding in lage doseringen actief is en zich geen mogelijke non-genomische effecten van het SHBG-SARM-complex kunnen voordoen.

SARM's moeten bovendien de werking van aromatase niet belemmeren. Het lichaam heeft het kleine beetje estradiol dat ook mannen produceren nodig voor de botvorming en het functioneren van de hersenen.

Een goede SARM moet de natuurlijke afgifte van testosteron zo weinig mogelijk verminderen. De natuurlijke aanmaak van testosteron in de Leydigcellen staat onder controle van de Hypothalamus-Hypofyse-Testes As (HHT-as). Dat controleproces begint in de hypothalamus die, geprikkeld door zenuwsignalen, het Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) afscheidt. Dat is een klein peptide hormoon (zie Hoofdstuk 3) dat de hypofyse aanzet tot het afscheiden van twee glyco-peptide hormonen, het Luteïniserend Hormoon (LH) en het Folikel Stimulerend Hormoon (FSH) (zie Figuur 1).

Figuur 1

LH stimuleert daarna in de Leydigcellen in de testes de aanmaak van testosteron. De concentratie van testosteron in het bloed neemt daardoor toe, maar die hogere concentratie remt vervolgens de productie van GnHR en LH. Omdat de lever testosteron metaboliseert en het lichaam testosteron uitscheidt neemt de concentratie van testosteron weer af. Die lagere concentratie van testosteron prikkelt vervolgens de hypothalamus en de hypofyse, en het hele proces begint weer van voren af aan. Door deze feedback-regulering schommelt het gehalte van testosteron in het bloed niet te veel.

Deze processen moeten als het even kan blijven werken. In hoge doseringen remmen synthetische anabole steroïden de afscheiding van GnRH, LH en FSH, en stoppen zo de lichaamseigen productie van testosteron en sperma. De testes hebben niets meer te doen en krimpen. Na stoppen van het gebruik herstelt de eigen productie van testosteron en sperma, maar dat herstel vergt tijd.

Een goede SARM blokkeert de afscheiding van GnRH, LH en FSH niet. Dat maakt het vinden van een geschikte SARM lastig. In zijn interacties met receptoren lijkt een SARM immers op testosteron. In het geval van de androgeenreceptoren in bijvoorbeeld het spierweefsel moet die interactie aanwezig zijn, maar in het geval van de receptoren in de hypothalamus en de hypofyse liever niet. Dat geldt niet voor SARM's in mannenpil. Die moeten juist wel de aanmaak van zaad stilleggen.

Als de SARM de aanmaak van testosteron stil legt, dan hoeft dat geen probleem te zijn. Als het goed is neemt de SARM zelf die functie over. Een gevolg van het ontbreken van testosteron in het lichaam is dat er ook geen dihydrotestosteron ontstaat. Dat is een voordeel. De androgene effecten van dihydrotestosteron blijven daardoor ook achterwege. Het lichaam heeft wel kleine hoeveelheden estradiol nodig. In de praktijk zal het lichaam echter nog genoeg testosteron produceren om daarvoor te zorgen.

Gebruikers moeten SARMs kunnen innemen als pil, bij voorkeur niet vaker dan één keer per dag. In het lichaam moeten metabole omzettingen van de SARM daarom niet te snel plaatsvinden. De SARM zelf en zijn metabolieten moeten bovendien niet toxisch zijn.

De ideale SARM moet aan een waslijst van voorwaarden voldoen. En net als bij de anabole steroïden scoort de ene SARM goed op het ene punt, en de andere SARM goed op het andere. Er zijn tot nu toe vier groepen verbindingen gevonden met veelbelovende eigenschappen. Die groepen zijn in Tabel 1 weergegeven. Deze SARM’s zijn androgeenreceptor-agonisten met een goede binding aan de receptor. De SARM-androgeenreceptor-complexen zijn anabool in dierproeven. Ze zijn nog niet op de markt maar ze komen er aan. Op dit moment testen bedrijven S1, S4, C6 en BMS 564929 in klinische trials op mensen uit.

Tabel 1
(Klik voor groter afbeelding)

Je ziet dat de structuurformules van deze SARMs niet meer op die van steroïden lijken. Toch vormen ze goede complexen met de androgeenreceptor. Ook in deze verbindingen zitten groepen die waterstofbruggen vormen en Van der Waals-interacties hebben met de binnenkant van de holte in de androgeenreceptor. Die waterstofbruggen en Van der Waals-interacties leiden tot binding van de ligand.

Na complexering verandert het ligand-androgeenreceptor-complex van vorm en dat brengt weefselspecifieke processen op gang, die in huid en prostaat anders zijn dan in de spieren. Eén van de redenen hiervoor is dat in elk weefsel andere enzymen en hulpenzymen aanwezig zijn die het ligand-androgeenreceptorcomplex op het DNA rond zich verzamelt. Het ligand-androgeenreceptorcomplex, de enzymen en co-enzymen moeten samen de juiste genen aanzetten en de synthese van eiwit voor de spieren op gang brengen (zie Hoofdstuk 8, figuur 2). De SARM moet in dit proces selectiever te werk gaan dan de gangbare synthetische anabole steroïden. Het SARM-androgeenreceptor-complex moet alleen de anabole effecten in de spieren opstarten en niet de androgene in de prostaat. Dat is in principe mogelijk.

Uit kristalstructuurbepalingen van complexen van een aantal steroïden met het ligandbindende domein (LBD) van de receptor weten we hoe die complexen er op moleculair niveau uitzien en welke wisselwerkingen er een rol spelen (zie Hoofdstuk 7). Ook de kristalstructuren van een aantal SARM-LBD complexen zijn bepaald. Door die structuren kunnen onderzoekers zien waar deze complexen verschillen met die van de natuurlijke en synthetische steroïden. [3] [4] Chemici gebruiken deze informatie om SARM's met een optimale structuur en werking te maken.

De SARM-agonisten [5] uit Tabel 1 zijn voortgekomen uit de kennis over vergelijkbare stoffen die artsen toepassen als anti-androgeen en als androgeen-antagonist. Agonisten en antagonisten [6] voor de androgeenreceptor en anti-androgenen [7] hebben met elkaar gemeen dat ze binden aan receptor. Ze doen dat echter elk op een andere manier zodat ook de gevolgen verschillend zijn. De chemische structuren van agonisten en antagonisten voor dezelfde receptor verschillen soms maar weinig.

We zullen hier wat dieper ingaan op de SARM's die nu klinisch getest worden. In de groep van de arylpropionamiden, die al op de markt zijn als anti-androgenen, zijn de SARM's S1, S4, C6 en later S22 ontwikkeld. Ze werken vooral anabool en hebben maar een gedeeltelijk androgeen effect in de prostaat. Ze onderdrukken wel de afgifte van LH en FSH. Vooral C6 doet dat goed. Farmaceuten overwegen of ze die stof gaan toepassen in de mannenpil.

Deze SARM's zijn oraal beschikbaar, maar hun halfwaarde tijd is ongeveer drie uur. Dat is betrekkelijk kort. De voornaamste metabole reacties zijn reductie van de nitro-groep en hydrolyse van de amide-groepen. (zie Schema 1) In het tweede generatie-product S22 zijn de nitro-groepen vervangen door cyano-groepen. Omdat het metabolisme die niet reduceert is de halfwaardetijd van S22 zes uur.

Schema 1
(Klik voor groter afbeelding)

Bristol Meyers Squibb heeft een SARM in ontwikkeling die (7R,7aS) 2-chloro-4 (7-hydroxy-1,3-dioxotetrahydropyrrolo[1,2c]imidazol-2-yl) 3-methyl-benzonitril heet. Zijn codenaam is BMS 564929. [4] De synthese van BMS 564929 is gecompliceerd. Chemici moeten het rechterdeel van het molecuul in vijf stappen maken - en dat geldt ook voor het linkerdeel. Daarna zijn nog drie stappen nodig om de beide stukken aan elkaar te zetten en het molecuul verder af te werken.

BMS 564929 complexeert goed met de androgeenreceptor en werkt alleen via die receptor. BMS 564929 heeft geen interactie met SHBG en blokkeert ook aromatase niet. Tests met ratten tonen, bij eenzelfde dosering, meer anabole werking dan testosteronpropionaat en een lage androgene activiteit. In hogere doseringen remt BMS 564929 wel de hypothalamus en/of de hypofyse. Zo verlaagt BMS 564929 de afgifte van luteïniserend hormoon (LH).

Volgens de X-ray van het complex van BMS 564929 met het ligandbindende domein van de androgeenreceptor interacteert BMS 564929 anders met de androgeenreceptor dan dihydrotestosteron. Die verschillen zijn groot genoeg om in de spieren anabole effecten teweeg te brengen, maar de prostaat met rust te laten. De onderzoekers zoeken nog naar een sluitende verklaring voor deze weefselspecificiteit van BMS 564929.

BMS 564929 is oraal beschikbaar en metabole omzettingen vinden langzamer plaats dan in de propionamide-SARM's. De halfwaardetijd bedraagt daarom acht tot veertien uur. Gebruikers hebben bovendien genoeg aan een lage dosering.

De gepubliceerde kritische commentaren over de voor- en nadelen van SARM's hebben meestal een positieve teneur. [8] [9] Het is echter duidelijk dat er meer onderzoek nodig is.

De androgene anabole steroïden zijn in het grijze en zwarte circuit van het dopingmilieu en de designersupplementen terechtgekomen. Mischien gebeurt dat in de toekomst ook met de SARM's. Er zijn echter wel een paar verschillen tussen SARM's en anabole steroïden.

Een SARM met een grote anabole activiteit die aantrekkelijk is voor sporters en bodybuilders is nog niet gevonden. Als dat ooit nog wel gebeurt, dan hebben de makers van designerdoping een probleem. Het is niet makkelijk om de structuur van SARM's te veranderen om de anabole activiteit te verhogen of om patenten te omzeilen. Elke relatief kleine verandering in de structuur kan een agonist veranderen in een antagonist.

Als je een chemische sporter bent, en straks een designer-SARM krijgt aangeboden, dan ben je bij deze gewaarschuwd.

[1] Gao W.; Kim J. en Dalton J.T. Pharmaceutical Research (2006) 23, 1641-1658.
[2] Gao W. en Dalton J.W. Drug Discovery Today (2007) 12, 241-248.
[3] Bohl C.E.; Miller D.D.; Chen J.; Bell C.E. en Dalton J.T. J. Biol. Chem. (2005) 280, 37747-37754.
[4] Ostrovski J.; Kuhns J.E.; Lupisella J.A.; Manfredi M.C.; Beehler B.C.; Krystek S.R.; Bi Y.; Sun C.; Seethala R.; Golla B.; Sleph P.G.; Fura A.; An Y.; Kish K.F.; Sack J.S.; Mookhtiar K.A.; Grover G.J. en Hamann L.G. Endocrinology (2007) 148, 4-12.
[5] Een agonist voor de androgeenreceptor is een synthetische verbinding die bindt met de receptor en daarna dezelfde vervolgprocessen opstart die optreden bij binding van testosteron of dihydrotestosteron aan de androgeenreceptor.
[6] Een antagonist voor de androgeenreceptor is een synthetische verbinding die wel bindt met de androgeenreceptor maar daarna niet de natuurlijke vervolgprocessen opstart.
[7] Een anti-androgeen is een synthetische verbinding die wedijvert met de natuurlijke liganden voor complexering met de androgenreceptor. Als die complexering plaatsvindt, treden de natuurlijke vervolgprocessen niet op.
[8] Brown T.R. Endocrinology (2004) 145, 5417-5419.
[9] Wilson E.M. Endocrinology (2007) 148, 1-3.