MK-4541: een SARM die spieren sterker maakt en kankercellen doodt

De researchafdeling van farmareus Merck heeft in de jaren tien van deze eeuw onderzoek gedaan naar een SARM die de androgeenreceptor in de prostaat uitschakelt, prostaatkankercellen doodt, maar de spiermassa en kracht vergroot. Het klinkt veelbelovend, maar wij, de zeurpieten van Ergogenics, vragen ons af of MK-4541 ooit op de markt zal komen.

MK-4541
In 2014 publiceerden onderzoekers van Merck in de Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology een artikel waarin ze aan de hand van reageerbuis- en dierstudies de biologische effecten van een nieuwe SARM beschreven. [J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Sep;143:29-39.]

Die SARM heette MK-4541. Het is, net als finasteride en dutasteride, een 4-azosteroid. De onderzoekers kregen hem in het vizier toen ze drieduizend mogelijk interessante verbindingen screenden.

Merck zoekt naar nieuwe medicijnen tegen androgeengevoelige prostaatkanker. Nu leunt die behandeling nog zwaar op antiandrogenen als bicalutamide, die alle androgene hormonen uitschakelen. Bicalutamide maakt zich vast aan de androgeenreceptor zodat andere hormonen dat niet meer kunnen, zonder dat cellen zich vervolgens anders gaan gedragen. Bicalutamide schakelt de androgeenreceptor dus uit.

De onderzoekers werken aan een nieuwe generatie antiandrogenen, die in prostaatkankercellen de androgeenreceptor uitschakelen, maar in andere celtypes de rol van hormonen als testosteron en DHT overneemt. MK-4541 is misschien zo'n nieuw antiandrogeen. Merck ontdekte dat MK-4541 in prostaatkankercellen in reageerbuizen het zelfmoordenzym caspase-3 activeerde.

Klik op de figuur hieronder voor een grotere versie.

In dierproeven, waarin ratten MK-4541 kregen, verkleinde de SARM de prostaat en de seminal vesicles in sterkere mate dan bicalutamide. Bicalutamide verkleinde de spiermassa, MK-454 liet die intact.

Tweede studie
In 2016 publiceerde Merck, alweer in de Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, meer gegevens. De onderzoekers vertellen bijvoorbeeld hoe ze proefdieren injecteerden met prostaatkankercellen, en zagen hoe MK-4541 de groei van de tumoren net zo goed kon afremmen als bicalutamide.

In dat onderzoek gaven de onderzoekers MK-4541 ook aan gecastreerde ratten, en zagen ze dat de SARM de vetvrije massa [in dit geval: zowel de spiermassa als de botmassa] en de spierkracht vergrootte. Als de muizen mensen van 80 kilo waren geweest, hadden ze dagelijks 400 milligram MK-4541 geslikt.

Die dosis verminderde bij intacte muizen wel de testosteronspiegel. Het effect dat je hieronder ziet, is weliswaar niet statistisch significant, maar de trend is onmiskenbaar. Hogere doses MK-4541 induceerden wel een statistisch significante verlaging van de testosteronspiegel.

Conclusie
"MK-4541 is a SARM that exhibits unique pharmacological activity, including the inhibition of prostate tumors", vatten de onderzoekers hun bevindingen samen. "MK-4541 inhibited androgen dependent prostate tumor growth as effectively as bicalutamide."

"Importantly, MK-4541 also increased lean body mass and skeletal muscle function, as well as increased general activity levels during the wake cycle in castrated adult mice, while maintaining normal activity and body composition in intact rodents. Thus, MK-4541 is an exciting and promising candidate to be tested clinically to treat prostate cancer."

Wij vragen ons af of de onderzoeksafdeling van Merck met dit middel verder is gegaan. De doses die nodig zijn voor biologische effecten liggen wel errug hoog.

Bron:
J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 Oct;163:88-97.

Meer:
S42, de Japanse afslank-SARM (4-2-2019)
Anabole werking van GSK20881078: humaan onderzoek (30-10-2018)
GSK2881078, een nieuwe SARM aan het firmament (29-1-2018)

Hoe veilig is S23? Niet erg. En als je weet waarom S23 is ontwikkeld, snap je waarom...	LG121071, ACP-105 en LGD-3303: drie SARM's die je nog niet kent SARM's als S4, MK-2866, LGD-4033, YK11 en RAD140 ken je inmiddels. Maar deze misschien nog niet.	Bolandiol: de goedkoopste SARM was op de markt als prohormoon Bij SARM's denk je al snel aan complexe en duistere verbindingen, waarvan je nog maar moet afwachten wat voor bijwerkingen ze hebben. Dat beeld klopt niet helemaal.